当Triple X项目的创始人吉布森（塞缪尔·杰克逊饰）被杀害了的时候，美国国安局特工马珂（托妮·科莱特饰）决定请回自假死后一直被政府跟踪的桑德·凯奇（范·迪塞尔饰）。为了给吉布森报仇，同意回归，招募了一个新的Triple X团队，人员包括狙击手阿黛尔·沃尔夫（露比·罗丝饰），特技驾驶员火炬泰尼逊（罗伊·麦克凯恩饰）、夜店DJ 尼克斯（吴亦凡饰），还有计算机分析师贝基（妮娜·杜波夫饰）。桑德·凯奇团队针对的坏特工们包括头目项（甄子丹饰）、致命杀手赛琳娜·昂格尔（迪皮卡·帕度柯妮饰）、武术专家塔隆（托尼·贾饰），还有武器专家霍克（迈克尔·比斯平饰）。但当两个团队相遇时，突然发现事情并不是看上去的那样，有可能两拨人的目标是一致的。此时此刻，这两只Triple X队伍为了阻止未知的敌人，必须携手合作...
故事发生在《加勒比海盗3：世界的尽头》沉船湾之战20年后。 男孩亨利（布兰顿·思怀兹 Brenton Thwaites 饰）随英国海军出航寻找被聚魂棺诅咒的父亲“深海阎王”威尔·特纳（奥兰多·布鲁姆 Orlando Bloom 饰），却在百慕大三角遭遇被解封的亡灵萨拉查船长（哈维尔·巴登 Javier Bardem 饰）。获取自由的萨拉查屠尽加勒比海盗，征服了整个海域，手刃了“黑胡子”爱德华·蒂奇（伊恩·麦柯肖恩 Ian McShane 饰）的里海海盗王赫克托·巴博萨船长（杰弗里·拉什 Geoffrey Rush 饰）在女巫Haifaa Meni(格什菲·法拉哈尼 Golshifteh Farahani 饰)口中得知了萨拉查的真实目的：为寻找他的宿敌杰克船长（约翰尼·德普 Johnny Depp 饰）。海盗的命运皆压在落魄的老杰克被封印的黑珍珠号，以及天文学家卡琳娜·史密斯（卡雅·斯考达里奥 Kaya Scodelario 饰）口中的远古三叉戟上。...
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